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详解急性利尿剂抵抗的机制与综合管理策略。
整理：Key
审核专家：徐亚妹教授
急性心力衰竭（AHF）是一种临床常见且严重危及生命的疾病，治疗的核心目标在于快速缓解症状并稳定血流动力学状态。利尿剂作为急性心衰治疗的关键药物，在部分患者中却存在利尿剂抵抗（DR）直接影响治疗效果与预后，这时该怎么办？
在近期于西安召开的中华医学会第二十七次年会（CSC 2025）上，来自复旦大学附属中山医院的徐亚妹教授围绕“急性心衰利尿剂抵抗的综合管理”这一话题，分享了最新研究进展与临床实践策略。
图1 徐教授大会分享现场
急性心衰中的利尿剂抵抗：不容忽视的临床挑战
徐教授首先明确了利尿剂抵抗（DR）的概念，即在接受常规静脉利尿剂治疗后，心衰患者的水钠潴留和临床症状仍未能得到有效缓解的现象。
《中国心力衰竭诊断和治疗指南2024》[1]强调，急性心衰患者应早期应用利尿剂，对于既往未使用利尿剂者，可静脉注射呋塞米20-40mg作为起始剂量；若患者长期口服利尿剂，则初始静脉剂量应至少加倍，并根据每日反应动态调整。然而，临床实践中尿钠监测并未普及，使得利尿剂剂量本身成为评估DR的关键指标。在此背景下，《心衰患者利尿剂抵抗诊断与管理中国专家共识》提出DR诊断标准为：当日静脉呋塞米剂量达到80mg（或其他袢利尿剂等效剂量）时，患者的充血症状与体征仍未获满意控制。
DR可导致血流动力学进一步失衡，心室充盈压持续升高，加剧肺循环与体循环淤血，从而引发或加重呼吸困难及全身性水肿等症状，严重时可进展至心原性休克。此外，容量超负荷状态会持续激活神经内分泌系统，尤其是交感神经系统和肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS），促进心肌不良重构与心功能进一步受损，形成病情加重的恶性循环。同时，由于静脉淤血与心输出量下降，肾脏、肝脏等重要器官灌注不足，易并发急性肾损伤乃至多器官功能障碍综合征（MODS）。DR与心衰患者的不良临床结局密切相关，其心衰再住院率及全因死亡率均显著升高。
图2 DR的危害
目前利尿剂可分为七大类，包括作用于近曲小管的碳酸酐酶抑制剂和钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂、作用于髓袢升支粗段的袢利尿剂、作用于远曲小管的噻嗪类、醛固酮受体拮抗剂和表皮钠通道抑制剂，以及作用于集合管的血管加压素受体拮抗剂。不同类别的利尿剂通过不同的机制影响肾脏对电解质和水的重吸收，从而产生利尿效果。其中袢利尿剂作为强效利尿剂，其药效学特点表现为陡峭的剂量-反应曲线，意味着在达到阈值之前几乎无效，而超过阈值则达到效应上限（图3）。
图3 袢利尿剂的S型剂量曲线
此外DR的核心病理生理机制包括：
①肾脏灌注不足：因心输出量下降、低血压等导致肾脏血流减少，使得利尿剂无法足量到达作用部位，药效降低；
②肾单位功能损伤：慢性肾病、药物毒性等因素直接损害肾小管功能，影响其正常排钠能力，导致对利尿剂的反应下降；
③肾单位重塑：长期使用利尿剂会引发肾脏的代偿反应，使远端肾小管重吸收钠的能力增强，从而抵消了利尿剂的效果；
④神经体液系统失衡：心衰时，交感神经和RAAS等系统过度激活，不仅收缩肾血管减少血流量，还直接促进钠重吸收，共同导致DR。
应对利尿剂抵抗：八大维度构建个体化治疗新策略
徐教授分享到，DR的综合管理需采取多维度、个体化的策略，其核心在于动态评估、多靶点联合、肾功能保护及个体化干预，具体管理策略可从以下9个方面系统展开：
1）动态评估与监测：在治疗过程中需持续通过临床症状体征（如肺部啰音、下肢水肿）、血流动力学指标（如中心静脉压）及生物标志物（如BNP/NT-proBNP）综合评估患者容量状态与DR的可能原因、严重程度、治疗反应，及时调整治疗策略。
2）优化利尿剂使用方式：在给药方式上，持续静脉输注较单次推注更能维持稳定的血药浓度，从而提高利尿效率。在剂量方面应结合患者肾功能、既往用药史等进行个体化调整，必要时可适当增加剂量或调整给药频次。
3）多靶点联合用药：联合使用不同作用机制的利尿剂是克服DR的关键策略。例如，袢利尿剂可与作用于远端肾小管的噻嗪类利尿剂联合，通过序贯阻断钠重吸收增强利钠效果；对于合并低钠血症或顽固性水肿，可加用血管加压素V2受体拮抗剂（如托伐普坦），该药不影响电解质平衡，且对低蛋白血症及肾功能不全患者仍有效；此外，醛固酮受体拮抗剂、SGLT2抑制剂或碳酸酐酶抑制剂（如乙酰唑胺）也可用于协同改善容量负荷并调节神经内分泌激活。
图4 多重利尿机制协同——集体作战
4）改善肾脏灌注：对于存在肾脏低灌注的患者，重视改善灌注的重要性，根据指南建议，联合正性肌力药物、扩血管药物、缩血管药物等，首先保证有效灌注，在此基础上再调整利尿剂使用（图5）。
图5 纠正肾脏低灌注状态
5）改善肾单位损伤：积极纠正低氧血症、低蛋白血症、酸中毒、电解质紊乱及感染等可逆因素。对于低蛋白血症患者，适当补充白蛋白有助于提高胶体渗透压、改善肾脏灌注。同时应避免使用、氨基糖苷类等肾毒性药物。
6）应对肾单位重塑：长期利尿治疗引发的肾小管代偿性重吸收增强可通过联合不同机制利尿剂进行干预。尤其是联合使用血管加压素V2受体拮抗剂，增加自由水排泄，较少大剂量袢利尿剂可能带来的肾功能恶化、电解质紊乱、神经内分泌过度激活等不良反应。
7）非药物干预手段：对于药物疗效仍不理想的严重患者，可考虑采用肾脏替代治疗（如超滤）以有效减轻容量负荷，尤其适用于高容量负荷合并DR、或存在急性肾损伤、严重电解质紊乱等情况。早期超滤治疗可能有助于控制充血、降低再住院风险[2]。
8）个体化治疗原则：最终策略应基于患者具体病因、血流动力学状态、合并症及肾功能等进行个体化制定。例如合并低血压者需谨慎利尿，并考虑联合正性肌力药或血管活性药物；而对于肾功能不全者则需调整药物种类与剂量。
小结
最后，徐教授总结到，急性心力衰竭中利尿剂抵抗的管理是一项复杂的临床系统工程，应以持续的动态评估为先导，贯穿以多靶点药物联合为核心的干预措施，并涵盖合并症的精细管理、肾功能的主动保护以及在难治性情况下的机械循环支持。通过构建这种“评估-干预-调整”的动态闭环，并始终坚持个体化原则，才能突破利尿剂抵抗的瓶颈，最终实现有效减轻容量负荷、改善心衰患者临床预后的核心目标。
专家简介
徐亚妹教授
复旦大学附属中山医院
复旦大学附属中山医院主治医师、医学博士
中国老年医学学会心电与心功能分会委员
中国疾控中心慢病中心心力衰竭全程管理中心工作委员会委员
上海医学会心力衰竭学组组员
主要从事心力衰竭、心肌病相关基础和临床研究
参与“十一五”、“十二五”、“十三五”国家科技支撑计划与国家重点研发计划心衰方向的研究项目
参与心力衰竭、心肌病相关指南共识制定4项
参与《内科学》等著作编写
参考文献：
[1] 中华医学会心血管病学分会,中国医师协会心血管内科医师分会,中国医师协会心力衰竭专业委员会,等. 中国心力衰竭诊断和治疗指南2024[J].中华心血管病杂志,2024,52(03)：235-275.
[2] McDonagh TA, Metra M, Adamo M, et al. 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: Developed by the Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC) With the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Rev Esp Cardiol (Engl Ed). 2022 Jun;75(6):523.
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责任编辑：银子
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